Ученые впервые на атомном уровне изучили структуру ГАМКА-рецептора — ионного канала в мембране нейронов, чувствительного к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). Эта кислота — важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы многих животных. Нарушение работы этого рецептора становится причиной многих заболеваний, таких как эпилепсия, тревожность и бессонница, а механизм действия многих веществ, в том числе наркотиков и лекарств, связана именно с ГАМКА. Результаты изложены в журнале Nature.
В мембраны клеток встроено большое количество ионных каналов — белков, способных менять свою форму в зависимости от присоединенного вещества. Если нужное вещество (агонист) контактирует с таким каналом, но он активируется, то есть изменяет форму. Для подавляющего большинства типов рецепторов это означает, что канал открывается, благодаря чему специфические ионы начинают сквозь него проходить. Таким образом между клетками и окружающей средой передается информация.
В случае нейронов основные рецепторы, которые обеспечивают функции нервной системы, относятся к двум типам. Один отвечает за возбуждение, то есть способствует передаче сигнала по нервам, а другой — за торможение, то есть подавление передачи нервных импульсов. Основной тип рецепторов тормозных нейромедиаторов — это ГАМК-рецептор, природным агонистом которого служит гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). На взаимодействие с ним нацелено действие многих веществ, в том числе бензодиазепинов, применяемых для анестезии, а также лечения эпилепсии, тревожности и бессонницы. Также с ГАМК-рецепторами взаимодействует баклофен, барбитураты, анестетики и алкоголь. Все они активируют этот рецептор, что в результате препятствует мозговой активности.
У животных, в том числе человека, встречается много подвидов ГАМК-рецептора. В мозге взрослого человека наиболее распространен подвид ГАМКА. «Этот рецептор — золотая жила фармакологии, — говорит руководитель научного коллектива Райан Хиббс из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в США. — Тем не менее, где именно различные вещества связываются и как они именно действуют, мы не понимали на структурном уровне, из-за чего во много работа велась на компьютерных моделях».
Обычно структуру таких соединений исследуют при помощи рентгеновского кристаллографического анализа, то есть по преломлению рентгеновских лучей на веществе в кристаллической форме. Однако ученые не могли получить качественные кристаллы этого рецептора. В новой работе они получили структуру ГАМКА-рецептора при помощи метода криоэлектронной микроскопии, за разработку которой была присуждена Нобелевская премия по химии в 2017 году. В результате ученые смогли объяснить, почему гамма-аминомасляная кислота связывается с этим рецептором с высокой селективностью, а также почему действие бензодиазепинов и флумазенилов становится взаимоисключающим. Авторы считают, что открытие приведет к далеко идущим последствиям, в том числе, к пониманию работы многих лекарств и наркотиков, а также разработке новых медикаментов для неврологических отклонений.
